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ST-TOMKO UBM Prototype 1 の開発について

IFFS/JSRM International Meeting 2015にて
[ Inferitility Treetment                             -Directly Cloce in on Empty Follicle Syndrome-       A first report]
を発表致しました。


2015年4月28日(火曜日)16:30
於:パシフィコ横浜 Room4(501)

以下は発表の原稿です。さすがに世界初の発表で、未だに誰も卵胞の中の卵子を直接観察出来るとは思ってもいませんので、その認知度は低く、フロアーには十数人の人しかいませんでした。試作機の精度を高め誰でも簡単に診断可能な医療機器を目指して行く所存です。
20年後には不妊症の診断基準は完全に卵子診断へ移行していると確信しています。

   
Slide 1. 

                                At First

   
◇There is no conflict of interest to disclose with regard to this subject.

◇I asked my co-author, Dr. Li of the National Taiwan University, to make some
 improvements to his idea ultrasound biomicroscope (UBM), for uses in obstetric
 and gynecological diagnosis. Said improvements were carried out entirely at my
 own expense.

◇And after twenty years’ work, I am at long last able to make an announcement
 to you all today regarding the Sterility Tomography Komputer Ultrasound
 Biomicroscope (ST-TOMKO UBM) system for imaging oocyte cumulus cell
 complexes (OCC) in human ovarian follicles.

◇ In English, an OCC is apparently generally called a COC. But the usual Japanese word for a COC translates to “oocyte cumulus cell complex”, so to emphasize the fact that this is a product originally developed in Japan, I have chosen to use the term OCC instead of COC.

◇I would like to express my deep gratitude to the IFFS and JSRM for accepting
 my “First Report” for an “Others” session of this world congress.

◇ I apologize that the content of this presentation is slightly different from that of the abstract.

◇ I’m afraid I’m not very good at English. If anything in my presentation was difficult to understand, I would like to talk more in the discussion room through an interpreter. 

◇ This presentation is represents about 10% of everything I want to talk about. Therefore, I can't tell you all the details about the development. If you would like to know more, I will make a further presentation at another time and place.
 
   

           

         Slide 2.

Follicle image using 5 MHz Sonivista Ex


 
 This image shows a 20 x 18 mm follicle, this was examined in about 20 years ago using a conventional ultrasound reflectoscope of the time (called Sonovista EX).
 I can see an echo high body on the opposite side of this follicle to the probe head.
 I wondered about it for 20 years.
 
        Slide 3.
Egg observation device and ovum diagnosis method
本発明は、卵観察装置及び卵子診断方法等に関し、特に生体内の成熟卵子を未熟卵子と区別して、成熟卵子のみを採取可能とし、さらに受精後の受精卵の生育を容易に観察するものに関する。
 
 After a great deal of research, I successfully invented a new ultrasound device for diagnosing OCCs in follicle using a UBM.
I obtained a patent for an egg observation device on January 6th, 2006.
It was called ST-TOMKO UBM, from “STerility-TOMography KOmputer UBM”.
 
    Slide 4.
 
 In January 2014, my plan received a further boost when Dr. Pai-Chi Li, a distinguished professor at National Taiwan University, became a joint developer of ST-TOMKO UBM.
This slide shows his UBM.
 
     Slide 5.
Image using Prospect 40MHz about Cumulus cells
 in balloon

 
 This image is of cumulus cells which were actually removed from an ovary at oocyte pick up, and was made using Dr. Li’s UBM .
 On the left is an optical microscope picture of a cumulus cells, and on the right is a scanned image made using UBM .
 It is being said that the OCC image is similar to that from an optical microscope.
 Ultrasound frequency is 40MHz, and the diameter of the cumulus cells is about 700 μm. 
 
                Slide 6.
Ethics committee
 In order to carry out clinical trials for actual imaging of human OCCs in follicles,
 I consulted Dr. Naohisa Ishikawa, chairman of the NPO the Aichi Clinical Trials Ethics Committee and former President of Aichi Medical University,  and held a Fujisawa Frauen Klinik Ethics Committee with Dr. Ishikawa, with members of Fujisawa Frauen Klinik’s ethics committee also present.
 As a result of these consultations, a project plan for clinical trials for the imaging of OCCs in human ovarian follicles using ST-TOMKO UBM was created.

             Slide 7.
Project plan for clinical trial



 This is the project plan for clinical trials which was decided through the Ethics Committee.


            Slide 8.
Targets for clinical trials


 The targets for the clinical trials are followings.
1. Premature ovarian insufficiency patients: AMH<1.0 ng/ml, FSH>10 mIU/ml, AFC<3 (menstral cycle D5).
2. Patients in whom fewer than two follicles develop even under superovulation.
3. Patients who have not been able to have a baby after undergoing IVF treatment several times.
4. Patients who have been diagnosed with so-called Empty Follicle Syndrome through IVF treatment. 

 I began clinical trials after obtaining patients’ informed consent with regard to the content of the project plan for clinical trials related to the benefits of the ST-TOMKO UBM , and improvement of same.

              Slide 9.
ST-TOMKO UBM Prototype 1
 This is ST-TOMKO UBM Prototype 1, my first diagnostic device for OCCs in human follicles
 
        Slide 10.
ST-TOMKO UBM Prototype 1 probe

 This is ST-TOMKO UBM Prototype 1’s probe, which Dr. Li developed by modifying a his UBM probe so that it could have a diameter of less than 3 cm and would therefore be suitable for gynecological specifications. 

 
         Slide 11.
ST-TOMKO UBM System specification

 This is the System Specification.
 As indicated here, ST-TOMKO UBM’s Mechanical Index is 0.28 at 20MHz and 0.18 at 40MHz, and the Thermal Index is under 0.5.
 Both indices meet the safety standards of the FDA, the American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM), and the Electronic Industries Alliance.
 Similar UBMs are already being used as medical instruments in ophthalmology, and in veterinary reproductive medicine for mammals (especially bovines).
 
 
  Slide 12.
An Animation showing an early antral follicle without OCC scanned by ST-TOMKO UBM.
Follicle size is 1.5mm×1.5mm

 This animation was made by scanning inside an early antral follicle measuring about1.5×1.5 mm using ST-TOMKO UBM.
 I was unable to identify an OCC-like object in this follicle.
 
    Slide 13.
An animation of an early antral follicle and OCC
scanned by ST-TOMKO UBM
Follicle size is 2mm×2 mm

 This is an animation of a follicle measuring about 2×2 mm the early antral follicle.
 Some light shading can be seen under the follicle.

 This animation repeats the same few seconds’ worth of frames over and over.
 This is because even if the probe is being held steady, just the movement from the patient’s breathing is enough to make an object that might be an OCC disappear from the screen.

 It is important to be aware of how difficult it is to capture such a small object manually.

 The method of identifying an OCC during a scan is to search every nook and cranny of the follicle wall slowly and thoroughly.
 Other than an OCC, there can be no object with an echo low center of about 80 to 100 μm surrounded by echo high . It is therefore important to operate the probe more slowly after such an object has been found.

  
 
      Slide 14.
Enlarged image of OCC in an early antral follicle
OCC diameter is around 135 μm
Follicle size is 2mm×2mm

 
This is an enlarged static image from the previous animation.
In a follicle , it is possible to identify an approximately 80-μm-diameter oocyte,
 and around it an echo high object thought to be a corona radiate.
 It seem to be OCC is about 135μmΦ.

 This patient grew another two Graafian follicles in another location.
 So, I had to perform oocyte collection very quickly.
 I tried using a 22-gage needle to collect oocytes from this early antral follicle.
 But I was unable to collect oocytes from such a small antral follicle.
 The reason for this was that granulosa cells and cumulus cells in a follicle under 5 mm in diameter do not have a receptor for LH.
 Consequently the OCC cannot expand, and cannot pare off from inside the follicle wall. So, I could not retrieve the OCC from this follicle. 
 
     Slide 15.
An animation of OCC in a latter period antral follicle scanned by ST-TOMKO UBM
Follicle size is 15mmΦ
 This animation was made by scanning inside a latter period antral follicle using ST-TOMKO UBM.
 Fortunately, there was a 15-mm-diameter OCC on the side of the follicle nearest to the probe head, so an OCC-like image could be obtained.

 For the animation, the scan was made at a position about 5 to 10 mm from the probe head.

 For me, this animation is a memento of the first scan I performed from outside the body of a patient.
 
      Slide 16.
Enlarged static image of a latter period OCC in follicle scanned by ST-TOMKO UBM
OCC size is 200mmΦ

 
 This is an enlarged view.
 From the size,it is thought to be an oocyte of diameter about 100μm.
 Around the oocyte we can see an object like a corona radiate, picked up as echo high.
 The total size is about 200μm in diameter.
 So, this is thought to be an OCC before undergoing expansion.
 
       Slide 17.
Optical microscope image of OCC from scanned follicle

 This is an optical microscope picture of an OCC which was actually retrieved from the follicle in the previous scan.
 In this picture, the cumulus cells are about 400μm in diameter.
 However, in the ST-TOMKO UBM image, it was not possible to detect cumulus cells which had yet to undergo expansion.

 I will be able to get better images by increasing the number of cases studied, bringing the probe head closer to the follicles, adjusting the UBM frequency, out-put and gain and so on.
 
     Slide 18.
 Animation  of cortex and medulla of ovary scanned by ST-TOMKO UBM
 This animation is a scanned image of an ovary surface.
 We can distinguish the cortex and medulla of the ovary.
 
      Slide 19.
Smallest antral follicle in ovary scanned by ST-TOMKO UBM
 This animation shows the smallest early antral follicle in the cortex of the ovary, witch I can detect within 1 mm of the surface.
 
           Slide 20.
Smallest antral follicle
Follicle size is 200μmΦ
  This early antral follicle is 200μm in diameter.
 
                Slide 21.
   Conclusion
 
◇This clinical trial for imaging of OCCs using ST-TOMKO UBM was
  started for the purpose of investigating female fertility non-invasively.

◇ I was able to detect OCCs in follicles of 2 to 3 mm in diameter in this clinical trial.
So, I am of the opinion that Empty Follicle Syndrome can be detected by frequent scanning during the early antral follicle stage.

◇ With this prototype, thorough diagnosis can be made of the inside of follicles which are up to about 6 mm in diameter.

◇“Who is first in the world” or “Who planned it first” are not important
  at all.

◇If there is anyone out there who has thought of this kind of project
  before me I would be delighted to meet them.

◇I cannot complete this project working alone.
 
◇We need to adopt a global point of view when it comes to clinical trials
  in reproductive medicine, particularly concerning oocytes.

◇Oocytes are fundamental to pregnancy, and there can be no doubt
  that assessing oocyte quality and retrieving good oocytes will
  contribute to future progress in reproductive medicine.
 
◇So it is my hope that everyone involved in reproductive medicine here
  today will be able to participate this project and create new
  diagnostic criteria.
 
◇I would be extremely happy if my presentation can contribute to that.
 
◇At last, I would like to express my deepest gratitude to Dr. Pai-Chi Li
  of the National Taiwan University to improve my first equipment as
  ST-TOMKO UBM for diagnose OCC in the human ovarian follicle
 
◇. Thank you very much for your kind attention.
 
 



 
     

不妊超音波断層電脳生体顕微鏡(ST-TOMKO UBM)の開発について

私の母方の祖父、山崎義男が産婦人科医学を学ぶ為にドイツのベルリン大学に留学したのは、1920年の8月でした。
同期の医師に、妊娠中の母体尿中に胎盤から分泌されるホルモンが存在していることを研究している研究者がいました。
後に、世界で初めて生物学的反応を用いて尿中HCGを同定したBernhard Zondekです。 Zondekはユダヤ人でとても要領が良く、勤勉であった祖父のノートを度々写していたそうです。
その後、祖父は南満医学堂の講師や順天堂医院の医長を経て、1926年、松本市の蟻ヶ崎に産婦人科山崎病院を開院しました。甲信越地方で開業医として初めて産婦人科手術を行ったと言われています。
その当時の山崎病院関係者の集合写真です。御覧下さい。
また祖父は、安曇野市ゆかりの先人たちとしてもウェブサイトに掲載されております。
一方ZondekはAsheheimらと共に、1928年、生物学的妊娠反応を完成させました。(Asheheim-Zondek Test)
妊婦の尿を雌マウスの皮下に注射し、マウスの卵巣と子宮の変化を調べ、胎盤から分泌されるホルモン(当時はProlanと呼ばれ、現在はHCGと言われています)の検査を可能なものにしました。
卵巣の変化は、主に卵胞の成熟と排卵と黄体化であり、妊娠中の胎盤から分泌されるホルモンは哺乳類の卵巣に対して排卵誘発作用が有る事も証明した事になりました。
1931年には、成熟した雌家兎を用いて同様な検査を行うFriedman Testが開発され、その簡便さより生物学的妊娠反応は世界中に広まって行きました。
日本の産婦人科でも1930年代から1950年代にかけては、ポピュラーな妊娠検査法として用いられていました。
当時、私も祖父の病院や、父が勤務していた豊川市民病院で病院の裏手にあった「ウサギ小屋」に行き、意味も解らずウサギに餌を与えたことを覚えています。
1960年代に入ると免疫学的妊娠反応が開発され、その後HCGの測定法は飛躍的に進歩し様々な利用法が考えられました。
私の父 藤澤 昌三は、松本市で「信濃民報社」を創設した祖父 藤澤 千里の五男として大正11年6月15日に産まれました。
当時、父の同学年の男性は殆ど戦死しましたが、父は祖父 藤澤 千里に医者になる事を勧められ、医学生であった為、戦死を免れたのでした。
昭和15年5月21日「信濃民報社」と「信濃日報社」が合併し「信州日日新聞社」を発足した際の写真を御覧下さい。
父は金沢大学の医学部を卒業後、名古屋大学で基礎医学の血液凝固系の仕事をし学位を取得し、臨床を学ぶ為、地元の信州大学に戻り祖父 山崎 義男に産婦人科の基礎を習いました。
その後、再び名古屋大学に戻り当時の渡辺金三郎先生や八神 喜昭先生らと共に名古屋市立大学に移り、昭和33年3月に豊川市民病院に赴任しました。
その父が現在の豊川市四ッ谷町の地に産婦人科藤澤病院を開院した1970年代には、その「うさぎ小屋」も全く見る事が無くなりました。
1980年代には尿中HCGの半定量を利用して、(現在はLHが排卵に関与するホルモンであると解明されていますが、LHとHCGはその構造が似通っている為、当時はHCGを代用して測定していました)排卵時期を同定する検査として用いられる様になりました。
1990年代に入ると不妊症の検査として経膣式超音波検査による卵胞径の計測と尿中または血中LHの測定により排卵の予測を行う様になり現在に至っています。
つまり、約100年前に哺乳類の卵巣の卵胞を破裂させるホルモンが発見された事により、人に於いて排卵日を同定する手段が確立されるようになりました。
しかしながら、それらの方法は卵胞が破裂する日を決定するに過ぎず、実際に卵胞の中に有る卵子を同定する事は出来ないのが現状で、ましてや卵子が卵胞外に排卵され、卵管内にピックアップされる事を観察する事が可能な医療機器を作成すること自体、想像する事も出来ません。

祖父の留学から約1世紀が過ぎ、世の中は体外受精治療により卵子や受精卵の評価を行う時代に突入しています。
体外受精治療の際、事前に卵胞内の卵子の状態を憶測する為に卵胞の大きさの計測や血中のLH、エストラジオール、プロゲステロンの測定を行っています。しかしながら、その全ては間接的な検査であります。
無駄な体外受精治療を行わない為にも、成熟した卵子を獲得する為にも、卵胞内卵子を観察出来る医療機器の開発が望まれます。
私は1995年頃より生体内卵子を同定する為に、超音波生体顕微鏡による卵子診断法の構想を練ってきました。
2011年11月4日には「卵子観察装置」として特許を取得しました。
また、超音波を利用して動物実験を行っている施設の研究に、超音波の動物卵細胞に対する賦活化作用を報告するものが散見されます。
生体内(卵胞内)卵子を診断する事が出来、その卵子や受精卵の発育を活性化出来る医療機器が開発されるとしたら、Zondekが妊婦尿中のHCGを同定する方法を発明した事に匹敵する程に、今後の生殖医療に変化をもたらすものと考えます。

現在、国内の医療機器開発企業にST-TOMKO UBM PrototypeⅡの開発を依頼しております。その安全性や効果を確かめ実用化される迄には未だ若干の時間が必要と思われますが是非とも早期の完成を期待しております。

私も祖父や父から受け継いだ歴史、知識を最大限に活かし、子供に恵まれない御夫婦の為に役立つ医療機器を完成させて後世に役立てたいと切望しています。


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